本人自2020年从美国回国后，被首都医科大学附属佑安医院人才引进。目前担任“代谢性肝病分子机制、早期诊断标志物”研究团队的PI。本团队主要由临床和基础研究中青年专家组成（30-50岁）组成。研究目标是聚焦代谢性肝病，探索其临床代谢特征，阐明关键因子和代谢产物在相关疾病的发生、发展中作用机制，发现新标志物。团队的组建主要着重于临床和基础的结合、以转化医学为中心，对目前代谢性脂肪肝病领域的关键科学问题进行研究和阐明，主要包括以下两个方面：1. 临床指导基础研究，即从临床出发，发现急需解决的临床科学问题，用基础研究的思路、方法和技术进行探索和解析，从中发现问题的本质，并在临床上加以验证。2. 基础-转化-临床，利用上述的研究结果，寻找与临床应用相关的切入点，将研究成果转化并回归临床，对之前发现的临床问题加以解决。主要研究方向包括：1. 代谢脂肪肝病相关遗传基因多态性在中国人群中分布和其潜在分子机制的研究；(2). 脂肪肝病的代谢免疫学研究；(3). 脂肪肝病与肠肝循环和肠道菌群相关性的研究。

主要项目情况：

1).  PNPLA3 I148M基因多态性诱导胆固醇稳态失调促进非酒精性脂肪性肝炎进展的分子机制研究

作为主要的脂毒性分子，胆固醇和游离胆固醇细胞内聚集与NASH的病理进展密切相关，但其促进纤维化和炎症反应发生的具体机制尚不十分明确。在该工作中，本团队利用人源转基因动物模型，结合单细胞测序和转录组学的研究，探讨了PNPLA3基因多态性对细胞内胆固醇代谢途径的影响，明确了其引发胆固醇代谢途径紊乱，导致肝卫星细胞和Kupffer细胞功能的改变，进而促进脂肪肝炎和肝纤维化发生的内在分子机制。研究表明PNPLA3基因多态性可以导致肝星状细胞（HSC）脂滴聚集，胆固醇和游离胆固醇细胞内水平升高，胆固醇内源合成途径激活，进而引发线粒体损伤和功能紊乱，HSC代谢紊乱和激活，纤维化相关ECM表达水平升高。此外，PNPLA3基因多态性活化的HSC细胞还可以进一步激活巨噬细胞，导致炎症因子分泌水平提高，促进炎症的发生。

2). 代谢性脂肪肝病与肠肝循环和肠道菌群相关性的研究

研究内容1：PNPLA3 I148M基因多态性对肠道微生物菌群影响的研究

肠道和肝脏之间的双向关系已被证明可以促进非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生发展。而肠道菌群的多样性处于肝-肠循环的联系中心，反映了饮食，环境因素和宿主遗传学之间的复杂相互作用。在本研究中我们在人源化转基因小鼠模型中，探讨PNPLA3 I148M基因多态性对肠道微生物的影响和内在分子机制。采用人PNPLA3-I148I和PNPLA3-I148M转基因小鼠，构建NASH小鼠模型，收集粪便样品，进行16S rRNA测序。 结果表明与hPNPLA3-148I对照相比，hPNPLA3-148M小鼠的微生物菌群多样性、组成、门、科、属、种等和肠肝循环的相关因子表达水平均有显著改变。此外，相比于TghPNPLA3 I148I，TghPNPLA3 I148M小鼠血清总胆汁酸水平显著增加，胆汁酸合成替代途径关键酶CYP27A1基因和蛋白表达水平均显著提高，表明其对胆汁酸合成替代途径有显著的影响，这可能是PNPLA3-148M促进脂肪肝进展的关键机制。

研究内容2：ASPP2对肝脏脂代谢和肠道菌群影响的研究

ASPP2是 Ankyrin-repeat-SH3 结构域和富含脯氨酸区域的蛋白质家族的成员。作为一种肿瘤抑制因子，ASPP2已被证明通过调节上皮钙粘蛋白和β-连环蛋白的功能来抑制上皮间质转化，并在肿瘤微环境中发挥重要作用。此外，ASPP2 具有通过与 P53 及其信号相关蛋白相互作用来调节细胞生长和凋亡的能力。团队的前期研究还表明，使用胆碱缺乏 (MCD) 饮食诱导的 NAFLD 小鼠模型，ASPP2 的过表达可以降低血清和肝脏中甘油三酯及总胆固醇的水平，并抑制了自噬、脂肪变性和细胞凋亡。但ASPP2对肝脏脂代谢调控的分子机制，以及对肠道菌群影响还未阐明。为此本团队通过ASPP2敲除小鼠进一步开展了相关研究。研究表明，ASPP2敲除小鼠可以导致肝脂肪变性和肝损伤发生，促进肠道菌群物种数量和相对丰度的升高，以及抑制线粒体β氧化。

在研项目：

1.  国家自然科学基金面上项目（82070627），项目负责人，55 万元，起止年限：2021年-2024年。

2.  北京市自然科学基金面上项目（7222090），项目负责人，20万元起止年限：2022.1-2024.12。

3.  北京市卫健委-北京市肝病研究所四批试点-肝病合并感染的分子诊断技术开发和推广应用，子课题负责人，起止年限：2021年-2023年.

4.   北京市卫健委-北京市肝病研究所-自免肝和代谢性肝病发病机制及诊断标志物研发平台，子课题负责人，起止年限：2021年-2022年。

5.   北京市肝病研究所基金（PI团队），主持，项目负责人，起止年限：2021年-2022年。

主要原创性研究工作成果：

(1). 遗传性脂肪肝病与肥胖和糖尿病因果关系的研究：遗传因子PNPLA3基因单核苷酸多态性I148M与脂肪肝病发病机制密切相关，是目前发现的肝病最强遗传因子。在本工作中我们使用了迄今为止最大的GWAS数据 (UK BioBank)，通过双样本双向孟德尔随机化 (MR) 分析，对PNPLA3驱动的遗传性脂肪肝病 (NAFLD)，T2D和肥胖之间的因果关系进行了分析。同时，利用人源PNPLA3-I148I (野生型)和PNPLA3-I148M转基因小鼠，分别构建了非酒精性脂肪肝 (NASL) 和非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 小鼠模型，对其导致的遗传性肝病与肥胖和糖尿病之间因果关系进行了深入的体内外研究。该研究的结果和亮点是首次提出NAFLD至少存在两种亚型：1.“遗传性NAFLD”，其特点为是中央脂肪沉积、I型糖尿病症状和正常/低的血脂水平。2.“代谢性NAFLD”，是糖尿病和/或肥胖症的相关的代谢性疾病。在临床上区分这两种亚型，对于精确治疗NAFLD / NASH至关重要，具有重要的诊断和治疗意义。该项研究工作得到Journal ofHepatology（IF：30）编辑部的高度评价，并于2020年作为封面文章正式发表。

 (2). 咖啡对非酒精性脂肪肝发病风险的研究：流行病学研究表明咖啡对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病风险具有保护作用。在本工作中我们使用与咖啡相关的基因单核苷酸多态性 (SNP)作为遗传工具，利用GWAS数据 (UK BioBank)，采用两样本孟德尔随机（MR）方法对咖啡与NAFLD风险之间的因果关系进行了分析。结果表明咖啡对NAFLD保护作用的趋势不显著，二者之间并没有明显的因果关系。该工作为阐明环境因素和脂肪肝病之间联系提供了新的研究方法和基础，部分结果已在营养学的专业期刊European JournalOf Nutrition发表第一作者文章一篇。

(3).PNPLA3 I148M基因多态性对肠道微生物菌群的影响：肠道和肝脏之间的双向关系已被证明可以促进非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生发展。而肠道菌群的多样性处于肝-肠循环的联系中心，反映了饮食，环境因素和宿主遗传学之间的复杂相互作用。在本研究中我们在人源化转基因小鼠模型中，探讨PNPLA3 I148M基因多态性对肠道微生物的影响和内在分子机制。采用人PNPLA3-I148I和PNPLA3-I148M转基因小鼠，构建NASH小鼠模型，收集粪便样品，进行16S rRNA测序。同时，分别对肝脏及肠组织的相关因子表达水平进行检测。结果表明与hPNPLA3-148I对照相比，hPNPLA3-148M小鼠的微生物菌群多样性、组成、门、科、属、种等和肠肝循环的相关因子表达水平均有显著改变(未发表文章)。该工作为阐明遗传因子驱动脂肪肝病和肠道菌群之间的研究奠定了基础，并在2020年10月获美国肝病协会颁发的“基础科学早期职业研究者奖”。

(4). 转录因子FOXO 1/3/4在非酒精性脂肪肝病中功能的研究：FOXO转录因子家族参与了维持糖和脂质代谢的稳态平衡，但其在非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)发展中的功能尚不清楚。在本研究中，我们采用FOXO 1/3/4肝脏特异性敲除小鼠，通过不同高脂饮食构建了脂肪肝的小鼠模型，并对FOXO1/3/4在脂肪肝中的功能进行了研究。结果表明与野生小鼠相比，高蔗糖高脂饮食可诱导Foxo1/3/4敲除小鼠发生严重的肝脂肪变性。而高胆固醇高脂饮食可以诱导敲除小鼠发展为更严重的肝纤维化。在分子水平上，肝脏FOXO 1/3/4缺失导致Emr1、Ccl2、Col1a1、Tgfb、Pdgfrb和Timp1等炎症和纤维化相关基因表达水平的显著增加。以上研究证明FOXO家族转录因子在饮食诱导的脂肪肝病中发挥中重要的保护作用，同时为更好的理解NAFLD的发病机制和病理进展提供了研究基础。上述工作结果发表SCI论文一篇。

(5). 表观遗传因子Sirt6在酒精性脂肪肝病中功能的研究：在本研究中，我们利用组织特异性Sirt6基因敲除小鼠和转基因过表达小鼠，分别构建非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝模型，对Sirt6的肝病保护机制进行了研究。结果表明在非酒精性脂肪肝病中，Sirt6可以负调控TGFβ/Smad3信号通路。免疫共沉淀实验表明，在肝星状细胞中Sirt6和Smad3存在蛋白质相互作用。进一步的研究表明Sirt6可以使Smad3关键赖氨酸位点K333和K378去乙酰化，从而降低了Smad3的转录活性。在酒精性脂肪肝模型中，我们发现Sirt6敲除小鼠发展为严重的肝损伤，其肝部氧化应激和炎症反应显著增加。进一步研究表明Sirt6可以通过调控金属硫蛋白1和2（Mt1和Mt2）的表达，减少肝氧化应激和炎症反应，进而在酒精性脂肪肝中起到重要的保护作用。上述研究工作分别在2019年和2020年发表在肝病研究的主要刊物Journal of Hepatology和Cellular and Molecular Gastroenterology。

(6).  Sestrin 3在非酒精性脂肪性肝炎中保护机制的研究：Sestrin 3 (Sesn3)属于Sestrin蛋白家族成员，在抗氧化应激、磷酸腺苷激活的蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素信号途径中扮演关键作用。然而，Sesn3在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发展中的作用还没有研究，其对NASH的影响尚不清楚。在本研究中，我们通过Sesn3敲除和肝脏特异性转基因小鼠，对其在肝纤维化中的机制进行了研究。结果表明，Sesn3基因敲除小鼠可以发展为严重的NASH表型，其特征是肝脂肪变性，炎症和纤维化。而Sesn3转基因小鼠并不会诱导NASH的发生。进一步研究表明Sesn3可以通过与Smad7的相互作用抑制而TGF-β受体，并通过蛋白-蛋白相互作用和胞质内滞留直接抑制Smad3功能。上述工作证明，Sensn3可以通过抑制TGF-β/Smad3信号通路在NASH发展中发挥重要的保护作用。该研究成果已在肝病研究的主要刊物Hepatology上发表论文一篇。

(7). 肝病保护因子Sesn3基因转录调控因子的研究：在本项目中，我们采用生物信息学分析预测了人Sesn3基因的潜在转录因子，并采用CRISPR/Cas9技术和染色质免疫沉淀在细胞水平进行了验证。该工作为阐明Sesn3在肝病中保护机制提供了重要的研究基础。研究成果发表SCI文章一篇。

 (8). 自身免疫性疾病靶向药物依博素的研究：

该研究为本人在出国前所从事的靶点药物相关工作，通过该工作所积累的经验和相关研究技术方法，为目前研究方向“早期诊断标志物和靶向药物的研发”奠定了一定的基础，具体工作和取得的成就如下：

依博素是一种由链霉菌139分泌的新型胞外多糖药物，在自身免疫性疾病类风湿性关节炎大鼠模型(CIA)的体内研究中，具有显著的抗炎活性，有望发展成为具有我国自主知识产权的一类新药。在该研究中，本人参与了构建炎症相关细胞因子受体拮抗剂筛选模型，并通过筛选得到候选药物依博素。此外，本人先后参加了依博素的生物合成基因簇功能的鉴定、体内外抗炎机制和临床前研究等一系列工作，初步阐明了依博素的生物合成基因簇功能，主要的合成途径和抗炎分子机制，同时完成临床前研究并申报临床研究。

主要成就：

A. 获奖：而“以炎症相关细胞因子受体为靶位的受体拮抗剂筛选模型构建及受体拮抗剂的研究”获中华医学科技奖三等奖，第五获奖人；

B. 授权专利两项；

C. 发表文章：研究成果发表SCI和中文核心期刊文章共20余篇，本人作为第一作者发表SCI论文7篇，国内核心期刊二篇。