本人目前担任“脂肪肝病和肝纤维化”研究团队的负责人。团队是由北京肝病研究所 （基础研究优势）与首都医科大学附属佑安医院 （临床诊疗平台）共建的院所融合型PI团队，依托"基础-临床-转化"三位一体创新模式，聚焦代谢相关性脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）的病程机制解析与精准干预，涵盖肝脂肪变性（Hepatic steatosis）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及肝纤维化（Liver fibrosis）三大核心病理阶段。团队以代谢相关性脂肪性肝病临床核心瓶颈问题为出发点，通过院所深度协同机制，贯通“临床问题溯源-多维度机制解码-靶向干预回馈”全链条研究体系，推动科研成果从实验室到临床的快速转化。

团队主要研究方向：

1. 能量-脂质代谢网络失衡驱动代谢相关性脂肪性肝病 (MAFLD) 进展级联机制的研究

       聚焦能量代谢网络与脂质稳态调控体系间的分子互作失衡节点，通过细胞器互作网络失衡、代谢感知信号通路激活、代谢中间产物毒性积累等方面，揭示能量过剩向脂质稳态崩溃转化的级联触发机制，以及脂肪变性向炎症/纤维化转化的关键调控节点，建立"代谢压力传感-细胞器通讯重构-代谢流重定向"三位一体的研究体系。

2. MAFLD遗传易感性的分子网络重构与调控机制研究

       探讨遗传因素促进MAFLD易感性的核心机制，构建MAFLD的分子易感框架，阐明脂代谢关键基因的遗传性功能改变、糖脂代谢的遗传性失衡和细胞器互作的遗传调控缺陷等的潜在分子机制，揭示基因-环境交互作用协同驱动MAFLD进展的调控网络，为遗传性脂肪肝病发病机制提供新理论基础和研究范式。

3. MAFLD、肥胖与糖尿病的共病机制及分子调控网络

担任“脂肪肝病和肝纤维化”研究团队的负责人

       代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）、肥胖、2型糖尿病（T2DM）共享胰岛素抵抗 、慢性炎症与脂毒性应激等核心病理基础。本团队聚焦三者交互作用的分子调控网络与多器官代谢失衡的时空动态互作，旨在阐明器官间脂毒性信号的传递、MAFLD特异性调控节点、微环境失衡、细胞异质性、以及菌群-宿主共代谢等关键机制，寻找新的协同调控靶点，发展针对共病网络的多维度干预方案。

         团队目前已发表相关研究论文20余篇，申请国家级、省部级，局级和研所级科研项目10余项。申请发明专利3项，成果转化落地一项。

主要项目情况：

1）从临床多组学数据到精准医疗：驱动代谢相关脂肪肝病的机制新范式与干预新策略

本研究旨在打破传统脂肪肝病研究的局限，不满足于单一维度的描述，而是致力于构建一个闭环的转化研究体系。以临床患者的真实世界多组学数据为起点，通过系统性整合与深度挖掘，颠覆对疾病机制的认知，并据此设计与开发精准的干预手段，最终将研究成果回馈于临床，实现对代谢相关脂肪肝病（MASLD）的精准预防、诊断与治疗。

2)  Pannexin 1蛋白和Wnt/β-catenin信号通路双向调控促进肝纤维化进展的机制研究

本研究聚焦于Panx1与Wnt/β-catenin通路之间的新型双向调控机制，探讨它们如何协同促进ATP代谢紊乱及β-catenin通路和下游基因表达失调，从而激活HSCs细胞，推动肝纤维化的发展。旨在揭示Panx1、Wnt/β-catenin通路与肝纤维化之间的因果关系，阐明Panx1与β-catenin的分子互作模式，并解析二者如何通过双向调控共同促进肝纤维化的进程，为肝纤维化发病机制研究和靶向治疗策略提供新的理论基础。

3）Pannexin 1蛋白诱导肥胖的机制研究

本项目将深入探讨Panx1在脂肪细胞代谢重编程中的关键调控功能，分析其通过糖基化修饰和内质网应激的分子机制，阐明其如何通过破坏膜磷脂稳态加剧线粒体氧化应激。通过对Panx1作用的深入理解，提供新的视角来研究肥胖的病理机制，并促进靶向代谢微环境干预策略的发展，为肥胖的治疗提供新的理论基础。

4）代谢性脂肪肝病与肠肝循环和肠道菌群相关性的研究

肠道与肝脏之间的双向关系已被证实在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生发展中起着重要作用。肠道菌群的多样性是肝-肠循环的核心，反映了饮食、环境因素与宿主遗传学的复杂相互作用。本研究聚焦于肝脏和肠道的双向交互作用，通过临床样品和现代分子生物学手段，探讨微生物群落在多样性、组成及肠肝循环相关因子表达上均表现出显著变化，系统解码肝肠轴在MASLD/MASH中的动态失衡机制，为开发基于微生物组调控的精准诊断与治疗新策略提供科学依据。

5）PNPLA3 I148M基因多态性诱导胆固醇稳态失调促进非酒精性脂肪性肝炎进展的分子机制研究

胆固醇，作为主要的脂毒性分子，其在细胞内的积聚与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理进展密切相关，但其在促进纤维化和炎症反应中的具体机制仍不完全明了。本研究通过人源转基因动物模型，结合单细胞测序与转录组学技术，探讨PNPLA3基因多态性对细胞内胆固醇代谢途径的影响，揭示其引发胆固醇代谢紊乱，进而改变肝星状细胞（HSC）和Kupffer细胞功能，促进脂肪肝炎及肝纤维化的内在分子机制。研究发现，PNPLA3基因多态性可导致HSC中脂滴聚集，胆固醇和游离胆固醇水平升高，内源性胆固醇合成途径的激活，进而引发线粒体损伤和功能紊乱，促进HSC的代谢失调和激活，增加纤维化相关细胞外基质（ECM）表达水平。此外，PNPLA3基因多态性引发的HSC激活还可进一步激活巨噬细胞，促进炎症因子分泌，推动炎症反应的发生。

在研项目：

1.  北京市自然科学基金面上项目（7262063），项目负责人，20万元，起止年限：2025.1-2027.12。

2.  首都卫生发展科研专项 (2024-2-1151)， 项目负责人，36万元，起止年限：2024.1-2026.12。

3.  国家自然科学基金面上项目（82070627），项目负责人，55 万元，起止年限：2021年-2024年。

4   北京市自然科学基金面上项目（7222090），项目负责人，20万元，起止年限：2022.1-2024.12。

5.  北京市卫健委-北京市肝病研究所四批试点-肝病合并感染的分子诊断技术开发和推广应用，子课题负责人，起止年限：2021年-2023年.

6.   北京市卫健委-北京市肝病研究所-自免肝和代谢性肝病发病机制及诊断标志物研发平台，子课题负责人，起止年限：2021年-2022年。

7.   北京市肝病研究所基金（PI团队），主持，项目负责人，起止年限：2025.01-2025.12。

主要原创性研究工作成果：

(1). 遗传性脂肪肝病与肥胖和糖尿病因果关系的研究：遗传因子PNPLA3基因单核苷酸多态性I148M与脂肪肝病发病机制密切相关，是目前发现的肝病最强遗传因子。在本工作中我们使用了迄今为止最大的GWAS数据 (UK BioBank)，通过双样本双向孟德尔随机化 (MR) 分析，对PNPLA3驱动的遗传性脂肪肝病 (NAFLD)，T2D和肥胖之间的因果关系进行了分析。同时，利用人源PNPLA3-I148I (野生型)和PNPLA3-I148M转基因小鼠，分别构建了非酒精性脂肪肝 (NASL) 和非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 小鼠模型，对其导致的遗传性肝病与肥胖和糖尿病之间因果关系进行了深入的体内外研究。该研究的结果和亮点是首次提出NAFLD至少存在两种亚型：1.“遗传性NAFLD”，其特点为是中央脂肪沉积、I型糖尿病症状和正常/低的血脂水平。2.“代谢性NAFLD”，是糖尿病和/或肥胖症的相关的代谢性疾病。在临床上区分这两种亚型，对于精确治疗NAFLD / NASH至关重要，具有重要的诊断和治疗意义。该项研究工作得到Journal ofHepatology（IF：30）编辑部的高度评价，并于2020年作为封面文章正式发表。

 (2). 咖啡对非酒精性脂肪肝发病风险的研究：流行病学研究表明咖啡对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病风险具有保护作用。在本工作中我们使用与咖啡相关的基因单核苷酸多态性 (SNP)作为遗传工具，利用GWAS数据 (UK BioBank)，采用两样本孟德尔随机（MR）方法对咖啡与NAFLD风险之间的因果关系进行了分析。结果表明咖啡对NAFLD保护作用的趋势不显著，二者之间并没有明显的因果关系。该工作为阐明环境因素和脂肪肝病之间联系提供了新的研究方法和基础，部分结果已在营养学的专业期刊European JournalOf Nutrition发表第一作者文章一篇。

(3).PNPLA3 I148M基因多态性对肠道微生物菌群的影响：肠道和肝脏之间的双向关系已被证明可以促进非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生发展。而肠道菌群的多样性处于肝-肠循环的联系中心，反映了饮食，环境因素和宿主遗传学之间的复杂相互作用。在本研究中我们在人源化转基因小鼠模型中，探讨PNPLA3 I148M基因多态性对肠道微生物的影响和内在分子机制。采用人PNPLA3-I148I和PNPLA3-I148M转基因小鼠，构建NASH小鼠模型，收集粪便样品，进行16S rRNA测序。同时，分别对肝脏及肠组织的相关因子表达水平进行检测。结果表明与hPNPLA3-148I对照相比，hPNPLA3-148M小鼠的微生物菌群多样性、组成、门、科、属、种等和肠肝循环的相关因子表达水平均有显著改变(未发表文章)。该工作为阐明遗传因子驱动脂肪肝病和肠道菌群之间的研究奠定了基础，并在2020年10月获美国肝病协会颁发的“基础科学早期职业研究者奖”。

(4). 转录因子FOXO 1/3/4在非酒精性脂肪肝病中功能的研究：FOXO转录因子家族参与了维持糖和脂质代谢的稳态平衡，但其在非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)发展中的功能尚不清楚。在本研究中，我们采用FOXO 1/3/4肝脏特异性敲除小鼠，通过不同高脂饮食构建了脂肪肝的小鼠模型，并对FOXO1/3/4在脂肪肝中的功能进行了研究。结果表明与野生小鼠相比，高蔗糖高脂饮食可诱导Foxo1/3/4敲除小鼠发生严重的肝脂肪变性。而高胆固醇高脂饮食可以诱导敲除小鼠发展为更严重的肝纤维化。在分子水平上，肝脏FOXO 1/3/4缺失导致Emr1、Ccl2、Col1a1、Tgfb、Pdgfrb和Timp1等炎症和纤维化相关基因表达水平的显著增加。以上研究证明FOXO家族转录因子在饮食诱导的脂肪肝病中发挥中重要的保护作用，同时为更好的理解NAFLD的发病机制和病理进展提供了研究基础。上述工作结果发表SCI论文一篇。

(5). 表观遗传因子Sirt6在酒精性脂肪肝病中功能的研究：在本研究中，我们利用组织特异性Sirt6基因敲除小鼠和转基因过表达小鼠，分别构建非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝模型，对Sirt6的肝病保护机制进行了研究。结果表明在非酒精性脂肪肝病中，Sirt6可以负调控TGFβ/Smad3信号通路。免疫共沉淀实验表明，在肝星状细胞中Sirt6和Smad3存在蛋白质相互作用。进一步的研究表明Sirt6可以使Smad3关键赖氨酸位点K333和K378去乙酰化，从而降低了Smad3的转录活性。在酒精性脂肪肝模型中，我们发现Sirt6敲除小鼠发展为严重的肝损伤，其肝部氧化应激和炎症反应显著增加。进一步研究表明Sirt6可以通过调控金属硫蛋白1和2（Mt1和Mt2）的表达，减少肝氧化应激和炎症反应，进而在酒精性脂肪肝中起到重要的保护作用。上述研究工作分别在2019年和2020年发表在肝病研究的主要刊物Journal of Hepatology和Cellular and Molecular Gastroenterology。

(6).  Sestrin 3在非酒精性脂肪性肝炎中保护机制的研究：Sestrin 3 (Sesn3)属于Sestrin蛋白家族成员，在抗氧化应激、磷酸腺苷激活的蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素信号途径中扮演关键作用。然而，Sesn3在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发展中的作用还没有研究，其对NASH的影响尚不清楚。在本研究中，我们通过Sesn3敲除和肝脏特异性转基因小鼠，对其在肝纤维化中的机制进行了研究。结果表明，Sesn3基因敲除小鼠可以发展为严重的NASH表型，其特征是肝脂肪变性，炎症和纤维化。而Sesn3转基因小鼠并不会诱导NASH的发生。进一步研究表明Sesn3可以通过与Smad7的相互作用抑制而TGF-β受体，并通过蛋白-蛋白相互作用和胞质内滞留直接抑制Smad3功能。上述工作证明，Sensn3可以通过抑制TGF-β/Smad3信号通路在NASH发展中发挥重要的保护作用。该研究成果已在肝病研究的主要刊物Hepatology上发表论文一篇。

(7). 肝病保护因子Sesn3基因转录调控因子的研究：在本项目中，我们采用生物信息学分析预测了人Sesn3基因的潜在转录因子，并采用CRISPR/Cas9技术和染色质免疫沉淀在细胞水平进行了验证。该工作为阐明Sesn3在肝病中保护机制提供了重要的研究基础。研究成果发表SCI文章一篇。

 (8). 自身免疫性疾病靶向药物依博素的研究：

该研究为本人在出国前所从事的靶点药物相关工作，通过该工作所积累的经验和相关研究技术方法，为目前研究方向“早期诊断标志物和靶向药物的研发”奠定了一定的基础，具体工作和取得的成就如下：

依博素是一种由链霉菌139分泌的新型胞外多糖药物，在自身免疫性疾病类风湿性关节炎大鼠模型(CIA)的体内研究中，具有显著的抗炎活性，有望发展成为具有我国自主知识产权的一类新药。在该研究中，本人参与了构建炎症相关细胞因子受体拮抗剂筛选模型，并通过筛选得到候选药物依博素。此外，本人先后参加了依博素的生物合成基因簇功能的鉴定、体内外抗炎机制和临床前研究等一系列工作，初步阐明了依博素的生物合成基因簇功能，主要的合成途径和抗炎分子机制，同时完成临床前研究并申报临床研究。

主要成就：

A. 获奖：而“以炎症相关细胞因子受体为靶位的受体拮抗剂筛选模型构建及受体拮抗剂的研究”获中华医学科技奖三等奖，第五获奖人；

B. 授权专利两项；

C. 发表文章：研究成果发表SCI和中文核心期刊文章共20余篇，本人作为第一作者发表SCI论文7篇，国内核心期刊二篇。